ALOX15——诱导铁死亡的关键因子。ALOX15参与的铁死亡信号通路上游主要由两个基因ACSL4和LPCAT3构成。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，将其与辅酶A（CoA）结合生成AA-CoA和AdA-CoA，并依赖LPCAT3将其转化为溶血磷脂PE-AA和PE-AdA。这两种脂质是铁死亡信号传递过程中的关键成分。那么，ALOX15是如何选择性氧化PUFA-PL底物的呢？研究表明，一种小型支架蛋白PEBP1与ALOX15形成复合物，该蛋白结合游离AA并降低其可氧化水平，从而定向将PE-AA作为ALOX15的底物进行氧化。当ALOX15将PE-AA和PE-AdA氧化成过氧化物时，细胞内的积累将导致铁死亡。

然而，ALOX15引发脂质过氧化诱导铁死亡的过程并非简单。研究发现，GPX4作为谷胱甘肽依赖的抗氧化剂，是细胞防御脂质过氧化的主要酶，其活性抑制将加速铁死亡的发生。GPX4通过还原膜结合的过氧化磷脂，抑制细胞内的铁死亡。沉默GPX4将增强ALOX15依赖的脂质过氧化，但过量的ALOX15也会抑制GPX4的还原作用，为细胞生存与铁死亡的平衡提供了新的视角。

ALOX12——参与P53介导的铁死亡。相比于ALOX15，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被揭示。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，从而导致ROS的生成和积累，最终诱导铁死亡。与ALOX15信号通路不同的是，P53介导的铁死亡无法通过GPX4抑制，需通过上调SLC7A11或沉默ALOX12来实现。此外，ALOX15也在P53介导的铁死亡中发挥作用，受SAT1的调控。研究指出，P53通过激活SAT1上调ALOX15的表达，导致ROS积累及脂质过氧化，从而引起铁死亡。

LOXs其他成员——尚未发现与铁死亡有明确关联。以ALOX5为例，该基因在免疫反应中发挥重要作用，主要催化AA的氧化，产生的ROS可能间接推动铁死亡的发生。ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B相关研究仍然较少，这些基因在皮肤健康和疾病中扮演了重要角色，但尚无证据表明它们直接参与铁死亡机制。

本期内容深入探讨了LOXs家族各亚型的功能，特别是ALOX12和ALOX15在铁死亡中的分子机制。为了促进相关领域的研究，AG百家乐致力于基因研究及病毒包装，提供多种LOXs基因过表达产品及定制化的基因调控工具。如果有技术或产品需求，欢迎咨询AG百家乐的官方技术服务热线。

下期我们将继续分享参与铁死亡调控的基因，请持续关注。