最近，Vapourtec厂家分享了一个生物医学领域的创新案例：诺和诺德的科研团队通过先进的连续流动技术，在肽类和蛋白质的C端α-氨基化过程中取得了显著突破。这一技术打破了传统方法的限制，为肽类药物的高效合成提供了新的解决方案！诺和诺德的科学家们成功利用这一连续流技术，从半胱氨酸延伸的多肽前体实现了肽和蛋白质的C端α-氨基化。

整个合成过程由三个步骤组成：半胱氨酸巯基与光标记物的取代、光诱导的脱羧消除以及烯酰胺的断裂。在Vapourtec R系列流动系统配备UV-150光化学反应模块的帮助下，实现了肽YY类似物的克级合成，而传统技术在商业化规模上难以实现这样的效果。

现代合成中的肽类治疗剂：机遇与挑战

近年来，基于肽的疗法迎来了复兴，这得益于化学和结构生物学领域的进展。而且，在解决肽治疗药物的局限性，尤其是在半衰期短和口服生物利用度差方面也取得了重要进展。传统上，肽是通过固相肽合成（SPPS）获得的，但在需要大规模生产时，这种方法可能不够灵活。在这种情况下，重组生产提供了一种新的可能性。然而，使用这种方法合成C端α-酰胺的肽依然面临诸多挑战。

结合重组生产与光和流动技术的功能化

在这一研究中，基于Baker团队之前的发现，C端的半胱氨酸残基与光不稳定试剂4-氯-7-硝基-苯并-呋喃（NBD-Cl）结合。该中间体在光照下经历了一系列脱羧-分裂反应，生成C端N-乙-烯酰胺。乙-烯基可以通过酸水解或逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应去除，从而显现C端α-酰胺的结构，使对酸敏感的肽及蛋白质（如糖肽）也能够有效合成。

在250μM的小规模实验中，该协议被成功应用于GLP-1R激动剂GLP-1(7-36)的批量合成。这类重要疗法包含已上市的药物艾塞那肽和利西那肽，以及其他生物学相关靶点如胃泌素释放肽与骨蛋白。

高效的放大过程

通过使用Vapourtec R系列流动系统和UV-150光化学反应模块，科研团队顺利产生了PYY类似物，这是一种调节食欲的酰化胃肠激素。在实验中，使用4克起始材料进行反应，C端半胱氨酸与NBD-Cl反应后，在流动条件下光引发断裂，最终经过磷酸水解获取目标酰化肽，总产率达到了20%。

另一个案例则展示了将12克重组81个氨基酸构成的GLP1R-淀粉样蛋白R共激动剂前体肽转化为目标肽酰胺，产率高达78%，过程迅速且高效。

总结与展望

总而言之，Harris及其团队展示了一种高效的方式，将肽和蛋白质转化为C端酰胺，且反应迅速、产率优秀。值得一提的是，这一创新可以在一天内完成C端酰胺化，显著提升了目前的技术水平。这种方法适用的底物范围广泛，不仅适合肽的合成，也符合重组肽的要求。研究人员强调，没有Vapourtec R系列流动系统与UV-150光化学反应模块的结合，这一反应在商业化规模下是难以实现的，展示了流动光化学技术的巨大潜力。

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